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          基于臨床試驗注冊平臺的中醫藥注冊登記研究現狀分析

          嘉峪檢測網        2022-08-27 23:25

          摘 要  Abstract

           

          目的:調查分析目前國內中醫藥注冊登記研究的現狀,為下一步研究開展提供依據。方法:檢索搜集已注冊的在我國境內實施的登記研究,檢索時限為注冊平臺建立到2021 年5 月26 日。由2 名研究者收集、整理數據后,采用描述性統計方法進行分析。結果:共檢索到67 個注冊登記研究,其中中醫藥類24 個。中醫藥注冊登記研究主要以研究者發起為主;設計類型主要為中成藥研究;發起地主要為北京(66.67%),其次為天津(8.33%);經費主要來源于企業(41.67%)和政府(29.17%);注冊單位以醫院、企業和研究所為主;目標疾病主要是心血管疾?。?5.00%)、骨關節?。?5.00%)和生殖系統疾?。?6.67%)。結論:目前中醫藥注冊登記研究的臨床病種集中于心血管疾病、骨關節病、生殖系統疾病,開展注冊登記研究對總結中醫藥人用經驗、形成循證證據、促進中醫藥傳承創新發展具有重要意義。

           

          Objective: To investigate and analyze the current status of registry studies of traditional Chinese medicine (TCM) in China in order to provide a basis for further research. Methods: We searched and collected the registry studies implemented in China. The time limit of this search was from the establishment of the registry platform to May 26, 2021. After the data were collected and sorted out by two researchers, descriptive statistical methods were used for analysis. Results: A total of 67 registry studies were retrieved, of which 24 were traditional Chinese medicine. The registry studies of TCM were mainly initiated by researchers. Beijing (66.67%) was the main place of initiation, followed by Tianjin (8.33%); The funds principally came from enterprises (41.67%) and the government (29.17%); the registered units were mainly hospitals, enterprises and research institutes; the target diseases principally included cardiovascular diseases (25.00%), osteoarthropathy (25.00%), and reproductive system diseases (16.67%). Conclusions: The current clinical diseases in the registry studies of TCM focus on cardiovascular diseases, osteoarthropathy, and reproductive system diseases. Carrying out registry studies is of great significance for summarizing the human experience of TCM, forming clinical evidence, and promoting the inheritance and innovation of TCM.

           

          關鍵詞Key words

          注冊登記研究;中醫藥;針灸

           

          registry study; traditional Chinese medicine; acupuncture

           

          注冊登記研究(registrystudy,RS) 是基于一種或多種以研究、臨床或衛生政策制定為目的,采用觀察性研究的方法收集一致性數據的組織系統,用于評估具有某種疾病、狀態或暴露人群特定結局的過程。研究對象一般是患者,故又稱為患者登記研究[1-2]?;诘怯洈祿斓难芯糠Q為登記研究,不同組織機構、不同學者對于登記數據庫的理解不同。美國醫療保健研究與質量局(Agency for HealthcareResearch and Quality,AHRQ)2007 年首次發布及2014 年更新的《評估患者結局的登記研究指南( 第3 版)》(Addendumto Registries for Evaluating Patient Outcomes: A User's Guide, ThirdEdition)中定義“登記”是基于一種或多種研究目的、臨床或醫療政策管理目的,采用觀察性研究的方法收集一致性數據的組織系統[1]。隨機對照試驗(randomizedcontrolled trial,RCT) 作為檢驗療效的金標準,具有毋庸置疑的內部有效性,但其嚴格設計的“理想干預過程”,削弱了與真實世界的相關性,因此RCT 的代表性與外部真實性存在一定差距[3-4],近年來,越來越多的專家指出RCT 的結果在外推上存在局限[5]。而真實世界研究(real world study,RWS)因樣本量大、納入標準較寬泛,其結果在外部真實性上具有優勢。RWS 包括觀察性研究和試驗性研究,注冊登記研究實質上屬于RWS 中的觀察性研究,注冊登記研究與大數據臨床研究(big-data clinical trial,BCT)是實現RWS 的重要手段。

           

          我國注冊登記研究起步較晚,從2009 年開始呈穩步增長趨勢,楊星月等[6] 對全球最大的臨床試驗注冊庫ClinicalTrails.gov 進行調查,截至2016 年6 月,2164篇注冊登記研究中,僅有164 篇是我國創建的病例注冊登記研究。中醫藥領域也逐步關注注冊登記研究,多見于中成藥藥品登記。

           

          注冊登記研究擁有其他類型臨床試驗不可比擬的優勢,其研究的目標是為了獲得真實世界中效果的評價,盡可能地納入符合臨床實際的所有人群,如多并發癥者、多合并用藥者以及其他各種特殊人群。此外,從臨床實踐出發,在真實醫療環境下開展研究,醫生根據患者病情和實際情況進行辨證論治,符合中醫診療思維,因而疾病注冊登記研究在中醫藥領域可能有更為廣泛的應用空間。國內已有不少大型注冊登記研究開始實施,諸如國家消化系統疾病臨床醫學研究中心建立的中國消化系統早癌登記隨訪數據平臺[7],北京天壇醫院搭建了包括顱內外動脈狹窄合并顱內動脈瘤登記研究平臺、煙霧病登記研究平臺、頸動脈狹窄登記研究平臺、中國卒中登記研究平臺[8]。但中醫藥類的注冊登記研究平臺相對較少。本研究旨在調查、總結和分析目前國內中醫藥注冊登記研究的現狀,以期為下一步研究提供思路和借鑒。

           

          1 資料與方法

           

          1.1 納入標準與排除標準

           

          納入在各大臨床注冊研究平臺上已注冊的在我國境內實施的登記研究,包括病例對照研究、病例系列研究、隊列研究、橫斷面研究和自身前后對照研究等。排除醫療器械類、西藥、西醫病種研究。

           

          1.2 研究檢索方法

           

          中國臨床試驗注冊中心(http://www.chictr.org.cn)。中文檢索詞包括注冊登記、注冊、登記。檢索時間為注冊平臺建立到2021 年5 月26 日。

           

          1.3 研究篩選與資料提取

           

          由2 名研究者獨立采用預先制訂的數據提取表收集符合條件的所有注冊登記研究的信息,包括研究題目、發起者類型、注冊時間、承擔單位、研究疾病、研究類型、實施地點、樣本量、研究中心數目、基金來源、數據管理方式等。核對無誤后錄入Excel 軟件進行數據整理。

           

          1.4 統計分析

           

          整理統計資料數據。以注冊號、項目名稱、資助類別、批準年度等為條件,在中國臨床試驗注冊中心進行在線檢索,對檢出結果中部分數據直接記錄并進行分析;依托單位、項目負責人、學科分類等數據需將其文本導出,采用Excel 2016 版軟件進行統計分析。

           

          2 結果

           

          2.1 篩選流程及結果

           

          初檢共獲得已注冊的登記研究方案信息67 條,經逐層篩選,最終獲得24 條,其中中成藥研究14 條、針灸7 條、中醫專病3 條。具體篩選流程及結果見圖1。

           

          基于臨床試驗注冊平臺的中醫藥注冊登記研究現狀分析

           

          2.2 注冊時間分布

           

          中醫藥類注冊登記研究注冊數量從2015 年開始基本呈穩步增長趨勢,到2021 年增長至8個;非中醫藥類注冊登記研究注冊數量從2015~2020 年呈穩步增長趨勢,到2020 年增長至19 個,2021 年出現下降, 見圖2。

           

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          2.3 發起者類型

           

          注冊登記研究的發起者類型主要為研究者(62.50%),其次為企業(37.50%),見表1。

           

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          2.4 設計類型

           

          注冊登記研究的設計類型主要為中成藥研究(58.33%),其次為針灸研究(29.17%),見表2。

           

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          2.5 發起地分布

           

          注冊登記研究的發起地主要為北京市(66.67%),其次為天津市(8.33%),見圖3。

           

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          2.6 經費來源和注冊單位分布

           

          足夠的經費支持是注冊登記研究實施的必要條件和重要保障。本研究顯示,注冊登記研究的經費主要來源于企業(41.67%),其次為政府(29.17%),見表3 ;注冊登記研究的注冊單位以醫院、企業和研究所為主,見圖4。

           

          基于臨床試驗注冊平臺的中醫藥注冊登記研究現狀分析

           

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          2.7 疾病分布

           

          從注冊登記研究的目標疾病來看, 心血管疾病、骨關節病和生殖系統疾病所占比例較大,分別為25.00%、25.00% 和16.67%, 見圖5。本研究所涉及的心血管疾病有缺血性腦卒中、冠心病、腦梗死;骨關節病有關節疼痛、肱骨外上髁炎、骨科疾病、膝骨關節炎、頸椎病、慢性腰痛;生殖系統疾病有卵巢儲備功能下降、早發性卵巢功能不全、卵巢低反應、乳腺增生病。

           

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          2.8 樣本量

           

          本研究納入的注冊登記研究樣本量從最小40 例到最大100萬例不等,中位數2109 例,根據研究疾病發病率或患病率的不同,樣本量的大小也不盡相同。例如,北京中醫藥大學東直門醫院發起的晚期胃癌的注冊登記研究,計劃納入40 例;由東阿阿膠股份有限公司發起的氣血兩虛治療注冊登記研究和重慶太極醫藥研究院有限公司發起的感冒治療注冊登記研究,擬納入100 萬例。對于患者登記而言,根據研究目的不同,不一定需要進行樣本量的估算[2]。比如開展罕見病患者登記,其目的是不斷收集和積累罕見病診療資料,同時管理患者,因此,并不需要計算明確的樣本量。樣本量<500 例占33.33%,樣本量>5000 例占16.67%,見表4。

           

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          2.9 實施地點數量情況

           

          注冊登記研究的實施地點數量主要為單中心(45.83%),其次為2~5 個(25.00%),見表5。

           

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          2.10 數據采集管理方式

           

          數據采集管理方式主要為電子數據采集系統(Electronic Data Capture,EDC), 其次為病例報告表(Case RecordForm,CRF) 和EDC+CRF,醫院信息系統(Hospital Information System,HIS)+實驗室信息系統(Laboratory Information System,LIS)+CRF 僅占4.17%,見表6。

           

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          3 討論

           

          本研究發現我國實施的中醫藥注冊登記研究日益增多,中醫藥領域正在逐步關注注冊登記研究,但仍有較大的拓展應用空間。中醫藥注冊登記研究主要以研究者(62.50%)發起為主,設計類型主要為中成藥研究(58.33%)。中醫藥注冊登記研究的發起地主要為北京(66.67%),其次為天津(8.33%)。周莉等[9] 對我國注冊登記研究的現狀分析也表明,注冊登記研究發起地主要集中于北京(50.2%)。本研究顯示,注冊登記研究的經費主要來源于企業(41.67%)和政府(29.17%),研究的注冊單位以醫院、企業和研究所為主。楊星月等[6] 研究發現,注冊登記研究資金來源主要是高?;驅W術組織(75%),企業約占24%。當前中醫藥大學可選擇合適的研究方向開展中醫藥注冊登記研究。本研究發現中醫藥注冊登記研究樣本量主要為500 例以下(33.33%) 和3001~5000 例(20.83%), 研究實施的地點數量主要為單中心(45.83%),2~5 個(25.00%)。王連心等[10] 進行了30 026 例參芪扶正注射液真實世界聯合用藥注冊登記研究,大樣本的研究證據為精準治療提供線索,也為臨床合理用藥奠定基礎。本研究發現中醫藥注冊登記研究中EDC使用占比相對較多(29.17%)。鄭晨思等[11] 針灸注冊登記研究表明國內EDC 尚處于起步階段,臨床試驗中EDC 的使用率不高,考慮是本研究樣本量偏小導致結果存在偏差。

           

          此外,本研究發現中醫藥注冊登記研究的目標疾病主要是心血管疾?。?5.00%)、骨關節?。?5.00%) 和生殖系統疾?。?6.67%),與之前的注冊登記研究結果略有差異,共同點是首位均為心血管疾病。周莉等[9] 研究表明,我國注冊登記研究的目標疾病主要為心血管疾?。?9.6%)和神經系統疾?。?4.3%)。王輝等[12] 研究表明,注冊登記研究主要疾病類型依次為心血管疾病、呼吸系統疾病、婦科疾病。楊星月等[6] 研究表明,注冊登記研究的疾病主要包括心血管疾病、神經系統疾病、消化系統疾病和呼吸系統疾病?!吨袊难懿蟾?017》(概要)[13] 指出,心血管疾病死亡率居首位,高于腫瘤及其他疾病,我國心血管疾病患病率及死亡率仍處上升階段,故注冊登記研究中心血管疾病較多也符合臨床實際。國外關于心血管疾病的注冊登記研究相對較早,1984~1995 年進行的德國心肌梗死注冊登記研究;1990 年的美國國家心肌梗死注冊登記研究[14] ;1999 年的全球急性冠狀動脈事件注冊研究有30 多個國家的265 家醫院參與[15]。國內開始相對較晚,2007 年在原衛生部的支持下,北京天壇醫院王擁軍等在中國七城市卒中事件急診登記數據庫研究的基礎上,建立了中國國家卒中登記(China National Stroke Registry,CNSR)項目[16];2012 年由國家心血管病中心中國醫學科學院阜外醫院牽頭的中國急性心肌梗死注冊登記啟動,覆蓋全國各?。ㄗ灾螀^、直轄市)的省級、地市級、縣級首批共100 余家醫療機構參與[17]。既往研究表明,中醫藥治療心血管疾病[18]、寒濕腰痛[19]、痹證[20] 等疾病,具有療效肯定且不良反應較少的優勢,越來越受到人們的重視和認可。

           

          近年來開展的中藥注射劑注冊登記研究,如丹紅注射液、苦碟子注射液、痰熱清注射液等,顯示中醫藥在治療心血管疾病方面具有患者滿意率高、不良反應發生率低的特點。王艷鵬[21] 對1012 例腦梗死患者臨床應用丹紅注射液的研究表明,患者滿意率為98.0%,不良反應發生率為1.1% ;潘美香[22] 在丹紅注射液治療冠心病心絞痛注冊登記研究發現,丹紅注射液治療冠心病心絞痛能減少心絞痛發作次數,縮短心絞痛持續時間??嗟幼⑸湟壕哂谢钛雇?、清熱祛瘀的功效,改善心肌血氧供應,增加纖溶酶活性,抑制血栓形成,可用于冠心病、心絞痛、腦梗死等。侯思怡[23] 對100 例苦碟子注射液上市后臨床安全性注冊登記研究表明,苦碟子注射液的不良反應發生率為1%。痰熱清注射液臨床廣泛用于急性上呼吸道感染、肺炎早期、急性支氣管炎等疾病[24]。李瀟瀟等[25] 在13 061例老年患者應用痰熱清注射液的上市后安全性再評價研究發現,痰熱清注射液不良反應發生率為0.25%。既往研究表明,與西藥和手術治療相比,中醫藥治療骨關節病的治療優勢明顯。如云南白藥膠囊可明顯緩解膝關節骨性關節炎術后疼痛和腫脹[26] ;頸復康顆粒[27]、丹芪舒頸顆粒[28]、蠲痹通絡顆粒[29]、補肝除痹湯[30] 治療頸椎病,癥狀均得到明顯緩解;舒筋健腰丸治療腰背痛,療效較佳[31]。2021 年5 月, 張英澤院士發起中國腰背痛登記研究,共建中國腰背痛登記研究平臺。

           

          既往研究表明,中醫藥治療生殖系統疾病方面表現出色,并在臨床上得到廣泛應用。如復方阿膠漿[32] 治療月經過多、月經過少、痛經、崩漏、不孕等婦科疾病,臨床應用廣泛,療效確切[32-33] ;彝藥巖鹿乳康膠囊治療乳腺增生、月經不調、子宮肌瘤等婦科疾病,療效顯著[34-35]。故中醫藥注冊登記研究主要為心血管疾病、骨關節病和生殖系統疾病也符合中醫藥類研究特點,為今后的注冊登記研究目標疾病提供方向和借鑒思路。

           

          在中醫藥注冊登記研究中,中成藥研究(58.33%) 占比居首位,針灸研究次之(29.17%)。針灸作為中醫藥領域內一種干預措施在治療生殖系統疾病[36]、腫瘤( 惡性胸腔積液)[37]、骨關節?。?寒濕型腰痛[38]、血瘀型慢性腰痛[39])等疾病具有獨特優勢。例如, 楊會生[36] 通過針刺對154 例早發性卵巢功能不全(premature ovarian insufficiency,POI)患者卵巢功能影響的病例注冊登記研究中發現,針刺有助于提高POI 患者的妊娠率。此外,注冊登記研究在針灸領域發展較為國際化,2017年由中國針灸學會牽頭建立的國際針灸病例注冊登記研究平臺已基本完善,主要包括POI、腰痛、產后抑郁、慢性蕁麻疹、痛癥5個病種[11]。該平臺中的POI 病種現有12 個省份27 家機構參與錄入;平臺中針刺治療慢性腰痛有全國9家機構參與??傊?,針灸作為一種復雜的個體化干預措施,嚴格的RCT 很難體現中醫特色,而病例注冊登記研究為收集中醫整體觀念、辨證論治理論體系指導下的個體化的診療數據提供了更多的可能,且更能滿足真實世界下大樣本、多中心試驗的數據管理和收集,成為開展應用針灸治療各種疾病RWS 的契機。

           

          由于符合科學研究原則的高質量證據仍不夠完善,阻礙了中醫藥走向世界的發展和推廣。隨著RWS 理念的提出、興起和研究方法的逐步完善,為中醫藥臨床研究提供了良好契機[40]。疫情的出現,傳統臨床試驗受到影響,RWS 受到更多重視。醫學領域的大數據屬于真實世界數據,通過分析將真實世界數據轉化為真實世界證據。當前國家發文鼓勵利用真實世界數據促進藥物研發,中華中醫藥學會發布5 項RWS的團體標準,當前中醫藥RWS形勢大好。RWS 強調采用流行病學理論和方法進行橫斷面研究或隊列研究等,其中屬觀察性研究的注冊登記研究在臨床實踐中運用尤為廣泛。注冊登記研究最大優點為可在較短時間內,集合某個領域內的相關數據,有時甚至可以在全球醫療資源范圍內對數據進行整合[41],大數據臨床研究正逐漸成為RWS 手段之一。此外,注冊登記研究為中藥新藥研發提供人用經驗,中藥人用經驗證據可以用于評價中藥新藥有效性和安全性。根據人用經驗證據強度,按照中藥新藥注冊審評相關要求,可以批準開展臨床試驗、豁免藥效學研究、豁免Ⅱ期臨床試驗等,以縮短研發周期、降低研發成本、提高研發成功率和加快中藥新藥上市[42]。

           

          2020 年,《國家藥監局關于促進中藥傳承創新發展的實施意見》提出,構建中醫藥理論、人用經驗、臨床試驗相結合的“三結合”審評證據體系,應用循證醫學和RWS 理念,探索開展注冊登記研究,對于改革中成藥注冊分類,加強創新藥、改良型新藥、古代經典名方中藥復方制劑研制,同名同方藥管理,中藥二次開發,中藥安全性研究大有裨益。未來中醫藥注冊登記研究前景廣闊,期待有更多的中醫藥注冊登記研究涌現,為中醫藥傳承精華、守正創新提供有力的支撐和保障。

           

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          來源:中國食品藥品監管雜志

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