摘 要 目的：介紹藥品上市后包裝材料變更的國內外管理模式和技術要求概況，對我國相關管理制度中的薄弱點提出意見和建議，以確保藥品上市后的安全、有效和質量可控。方法：通過匯總分析目前我國和美日歐對藥品上市后包裝材料變更管理的法律法規、指導原則和技術要求，研究其異同點。結果：國內外對藥品上市后包裝材料的變更要求多數涵蓋在藥品的變更要求中，變更管理的總體考慮、關注重點、變更情形和研究驗證工作基本相同，并且都特別關注變更風險；不同的是美日歐對藥包材自身變更的要求在備案文檔中均有明確規定，我國關聯審評審批相關政策文件還沒有具體要求。另外，各國對部分變更類別的風險判定尺度不同，國外更注重變更風險級別的動態評估。結論：在ICH Q12指導原則基礎上，結合藥品包裝材料的材質風險和使用風險，制定更加科學有效的藥品上市后包裝材料變更管理制度是大勢所趨。

由于制藥技術進步、產品質量提升或市場變化等種種原因，藥品上市后經常會發生變更。加強藥品上市后變更管理，保障人民群眾用藥安全，是對藥品上市后的變更進行科學監管的重要任務。我國也越來越重視藥品上市后的變更管理，新修訂的《中華人民共和國藥品管理法》[1]，2021年出臺的《藥品上市后變更管理辦法（試行）》[2]，《藥品注冊管理辦法》[3]、《藥品生產監督管理辦法》[4]等法律法規也對藥品生產過程中的變更分類管理、附條件批準、年度報告、藥品上市后管理等內容進行了增補。

藥品上市后包裝材料（以下簡稱“藥包材”）的變更是藥品全生命周期維護的重要組成部分，既涉及到藥品中藥包材的變更，比如藥品生產企業變更或新增藥包材的生產廠或供應商，變更或新增藥包材類型、大小和形狀，變更或新增次級包裝、外包裝及附屬物（比如給藥器具、藥棉、干燥劑等），又涉及到藥包材自身變更，例如藥包材生產企業注冊地或生產地的變更、藥包材的材料配方工藝變更、基本特性、工藝過程控制和質量控制等變更。這兩類變更既可能是獨立變更又可能是交聯變更，所以變更的復雜性、交聯性以及變更風險的不確定性都給藥包材的變更管理帶來諸多困難。

本文對國內外藥品上市后藥包材變更的管理模式和技術要求進行了概括比較，歸納了其異同點，并提出一些參考建議。

一、目前我國關于藥包材變更的管理程序和技術要求

關于藥包材自身變更，我國目前的政策法規（見表1）中僅提到藥包材發生變更時，登記人應主動開展研究，及時將變更及研究信息通知相關藥品上市許可持有人，在登記平臺更新相關信息，并在年度報告中匯總，但對藥包材自身變更分類的識別、變更情形的界定以及各類變更應該做的研究工作還沒有具體的指導；中國醫藥包裝協會發布的團體標準《藥包材變更研究技術指南》中雖列舉了藥包材變更分類、變更項目與變更內容，給出了高風險/非高風險藥包材組件/系統技術類變更項目與變更研究的條目，但對變更的分類還較為概括，列出的研究驗證工作內容也不是很具體。見表1。

關于藥品中藥包材的變更，《藥品注冊管理辦法》規定了總的變更原則和分類，對藥品上市后的變更按照其對藥品安全性、有效性和質量可控性的風險和產生影響的程度實行分類管理，分為審批類、備案類和報告類變更，分別對應重大變更、中等變更和微小變更?！端幤飞鲜泻笞兏芾磙k法（試行）》將變更管理分為生產監管事項變更和注冊管理事項變更，主要對上市許可持有人和生產場地變更進行了詳細的規定，更多的是變更程序、基本要求上的規定。國家藥品監督管理局藥品審評中心按化學藥、中藥、生物制品[10-12]等分類出臺了相應的變更指導原則，都涉及到了包裝材料和容器的變更，均是按變更情形分為重大、中等、微小三類情況，并列舉了相應的技術要求，其中變更類型主要是針對藥品中使用的藥包材的變更例如包裝裝量、包材材質和/或類型的變更，包材供應商、尺寸和/或形狀的變更，去除部分次級包裝、包材材料、結構、用途的變更等，要求做的研究驗證工作也主要是針對藥品企業，例如對變更后樣品進行檢驗、相容性研究、穩定性考察等，但對藥包材自身的變更例如藥包材自身的生產配方、基本特性、生產信息、質量控制等變更未有涉及。

二、國外關于藥包材變更的管理程序和技術要求

2.1 美國

美國對藥包材采用的是藥物主控文件（Drug Master File，DMF）制度[13]，因此，對于藥包材自身變更，DMF持有人對其DMF內容的任何改變都應修訂DMF，說明受影響信息，并提前告知受影響的臨床試驗發起人或上市許可申請人，以便他們補充或修訂。在《Guidance for Industry Container Closure Systems for Packaging Human Drugs and Biologics》[14]指導原則的IV Postapproval PackagingChanges中明確要求，對包裝系統和包材系統中的任何組分、材料、結構、已批準工藝的變更均需按照21 CFR 314.70（Supplements and Other Changesto An Approved Application）[15]和21 CFR 601.70（Changes to An Approved Application）[16]的相關規定進行報告。此外，FDA還在疫情期間緊急發布了COVID-19 容器密封系統和組件變更：玻璃瓶和膠塞（COVID-19 Container Closure System andComponent Changs: Glass Vials and Stoppas Guidancefor Industry）指導原則[17]，對玻璃瓶和膠塞的性能變更、生產來源或生產地點的變更、制造或加工變更進行了更清晰詳細的指導。

對于藥品中藥包材的變更，美國也跟我國一樣，有FD&C Act Chapter V: Drugs and Devices（Sec.506ASec. 356a - Manufacturing Changes）[18]、21CFR第314.70節[15]、DMF Guidance[13]等法律法規規定了變更的總體原則和分類，對已批準藥品的生產變更根據變更對藥品的安全性和有效性存在的潛在影響程度將變更分為事先須審批的補充申請（Prior Approval Supplement，PAS）、30天后生效的補充申請（Changes Being Effected-30，CBE30）或立即生效的補充申請（Changes Being Effected，CBE）、年度報告（Annual Report，AR）。FDA也將藥品分為化學藥和天然藥物、生物制品，并以此為分類制定了各類制劑變更的指導原則，在指導原則中分別對生產場地、制造過程、質量標準、包裝材料和容器、其他變更、關聯變更進行了要求，其中以Guidance for Industry Changes to an ApprovedNDA or ANDA[19]最為全面，也是最新發布的。研究驗證工作包括：擬變更信息的詳細描述；變更涉及的產品；受影響的場地或區域；對生產和控制變更的完整描述；對評價變更影響所用的方法和所實施的研究及數據；對于天然產物、重組DNA衍生蛋白質/多肽，或原料藥與單克隆抗體的復合物或綴合物，需提交相關的驗證報告和SOP清單；對于滅菌程序和驗證相關方法，也需提交相關驗證報告和SOP清單。

2.2 歐盟

歐 洲 藥 品 管 理 局 （ European Medicines Agency，EMA）規定藥品制劑申請人在藥品制劑申請資料中遞交詳細的包裝材料信息，體現在通用技術文檔（Common Technical Document，CTD）申報資料[20]模塊三的包裝材料/容器（名稱、劑型），包括3.2.S.6（原料藥的包裝材料/容器）、3.2.P.2.4（產品開發階段的包裝材料/容器）和3.2.P.7（制劑的包裝材料/容器）。應提交包裝材料/容器的描述，包括每個初級包裝組件的結構材料特征及其規格、質量標準，包括描述和特征（關鍵尺寸，必要時附圖紙）、非藥典方法應有驗證；歐洲藥典未收載時，應提供食品相容性證書。對于非功能性次級包裝，應提供簡要說明。對于功能性次級包裝，應提供附加信息。材料的選擇，防潮和避光，材料相容性（包括容器的吸附和浸出）、結構材料的安全性和性能（輸送劑量的可重復性）等藥品開發時選擇藥包材的信息應體現在3.2.P.2.4中。因此，在歐盟無論是藥包材自身變更還是藥品中藥包材的變更，都應及時修訂CTD中的相應資料。

為更好地指導企業進行變更管理，歐盟委員會2013年8月頒發了《Reg.（EC）NO.1234/2008中關于對人獸用藥品上市后的變更檢查及根據這些程序進行變更所提交文件檢查，第Ⅱ、 Ⅱa、Ⅲ和Ⅳ章中設定的操作程序、變更不同分類細節指南》[21]，對于已批準上市許可內容發生的變更，歐盟依據以風險為基礎的方法評估變更風險，并依據風險程度的不同，采取事前審批、自行變更再審批或者告知三種形式的監管措施，具體分為I A、I B、Ⅱ類、延伸申請、緊急安全限制等五類變更類型。指南中分別針對原料藥和制劑的包裝材料/容器變更進行了列表，包括了包裝材料/容器類型或配方、規格參數和/或質量標準、測試方法、形狀或尺寸、包裝尺寸、不與制劑接觸的（主要）包裝材料的任何部分（如翻蓋顏色、安瓿色碼環、針頭護罩）、供應商的變更，并列出了各種變更情形需滿足的條件、應提交的研究驗證資料及對應的變更類別。

2.3 日本

日本實行原料藥等注冊原簿（Master File，MF）制度，對于藥包材自身變更，《藥事法施行規則》第46~47/79~81條規定了MF登記事項的變更與輕微變更的范圍及需遞交的材料，MF登記內容變更時，必須和使用該MF的制劑持有人做充分交流，在協商的基礎上，根據變更內容不同，辦理相關的變更手續[22]。另外，根據變更內容的不同，使用該MF的制劑也可能需要辦理變更手續。對于藥品中藥包材的變更，在《藥品上市許可申請表說明指南》[23]中對藥品生產場地、生產方法、生產過程的變更進行了要求。見表2。

三、國內外關于藥品上市后藥包材變更管理的異同點

比較國內外變更管理法規及指導原則可發現，國內外對藥品上市后包裝材料的變更管理多數涵蓋在藥品的變更中，對藥包材自身的變更涉及較少，即包材企業變更管理更多的是依賴于藥品企業的審計。對藥品中藥包材變更管理的基本原則都是以風險為依據，重點監管高風險變更，降低對低風險變更的監管投入，對變更管理的總體考慮、關注重點、變更情形和研究驗證工作基本相同?？傮w考慮都是藥物和包裝材料之間不得發生不良相互作用，變更應能對保證產品質量和穩定性起到有益的作用，或至少不降低其保護作用；并在變更時重點關注制劑的給藥途徑、包裝材料和容器的性能、包材成分和制劑之間相互作用的可能性；變更情形一般都包括：包裝裝量、包裝材質和類型、供應商、尺寸和/或形狀的變更、藥包材生產場地、藥包材質量標準、次級包裝，研究驗證工作包括變更原因及詳細變更情況、變更前后包材特性對比、工藝驗證、穩定性、相容性、密封性、樣品檢驗等。不同的是美日歐對藥包材自身變更的要求在備案文檔中均有明確規定，我國關聯審評審批相關政策文件中還沒有具體要求，而藥品的變更流程并不適應于藥包材；另外，國內外對一些變更類別的風險判定尺度不同，比如在定量容器中非無菌藥品的單位（例如片劑、膠囊劑）數量或標記量（例如克、毫升）的變化，我國屬于微小變更，美國歐盟屬于中等變更。而且，國外更注重動態評估變更風險級別采用批準后變更管理方案（Post-approval Change Management Protocol，PACMP）降低變更事項風險級別，賦予企業進行生產變更的靈活性。國內外關于上市后藥品中包裝材料和容器變更的情形及分類比較。見表3。

四、討論與建議

2016年至今關于原輔包與藥品關聯審評審批制度的一系列政策文件陸續落地，藥包材由單獨審評審批變為與藥品關聯審評審批，藥包材風險的責任主體也落在藥品企業身上，但多數藥品企業并不能準確識別藥包材的風險，尤其在藥品生產使用過程中隨著產品創新、持續改進、工藝性能以及質量監測導致藥包材的變更時，如何評估變更風險、應該開展哪些變更的研究、如何開展研究評估還很迷茫；而目前的政策文件對藥包材與藥品關聯后出現有關信息和材料的變更，要求尚不夠清晰。所以，加強藥包材變更控制管理已經成為亟待解決的一項重要工作，制訂以風險為基礎的上市后藥包材變更管理制度迫在眉睫。對于上市后藥包材變更管理制度的制定筆者有如下幾點建議。

4.1 對藥品中藥包材的變更和藥包材自身變更分別考慮，精準識別變更風險

藥品中藥包材的變更與藥包材自身變更有可能同時發生，也可能獨立發生，因此，藥品生產業和藥包材生產企業均需建立變更管理程序。但藥包材與藥品關聯審評審批后，其配方、工藝、質量標準等質量控制信息不再單獨核準，多數藥品生產企業無法準確獲取其所用藥包材的詳細質量控制信息，多數藥包材生產企業也不清楚自身的變更會給藥品帶來何種影響或對變更評估會有偏差，因此，制定上市后藥包材變更管理制度時分別考慮這兩類變更，對企業來說實用性和可操作性更強。

4.2 結合藥包材自身風險和使用風險科學評估變更風險

在藥包材變更中應該關注兩個方面：一是藥包材在使用中的風險，要對高風險和中低風險藥品使用的藥包材變更風險區別對待；二是藥包材本身的風險，比如口服制劑雖然是低風險藥品，但如果使用回收料、新材料的藥包材，同樣會引發藥品質量問題，所以應該結合藥包材自身風險和使用風險進行變更的雙項風險評估。

4.3 充分利用變更管理工具，與現有政策文件保持統一

ICH Q12《藥品生命周期管理的技術和法規考慮》闡述了基于風險的CMC變更分類、既定條件（Established Conditions，ECs）、批準后變更管理方案（Post-Approval Change Management Protocol，PACMP）、藥品生命周期管理（ProductLife Cycle Management，PLCM）、藥品質量體系（Pharmaceutical Quality System，PQS）和變更管理、監管評估和檢查的關系及已上市藥品的批準后變更等內容，將藥品生命周期的不同階段連接，為申請人和監管機構提供了統一的風險控制框架，加強批準后變更的管理。其中，既定條件是對于確保產品質量是必須的、具有法律約束力的信息（或被批準的事項），對ECs 的任何變更都需要提交給監管部門?！蛾P于進一步完善藥品關聯審評審批和監管工作有關事宜的公告》（2019年第56號）中對藥包材登記資料進行了登記人基本信息變更、藥包材基本信息變更（藥包材名稱、包裝系統/組件、配方、基本特性）、生產信息（生產工藝和過程控制、半成品/中間體的控制）、質量控制等方面的要求，可以視為藥包材生產中的既定條件，因此，可以從以上幾個方面進行分析研判，制定我國的上市后藥包材變更管理制度，科學合理地對藥包材變更進行管理，以確保藥品上市后的安全、有效和質量可控。

4.4 確認變更責任主體，厘清各方責任

雖然藥品上市許可持有人是整體責任人，但藥包材生產企業應對藥包材自身的變更負主體責任，因此，在上市后藥包材變更管理制度中應厘清藥品上市許可持有人和藥包材生產企業對藥包材應負的責任。藥品上市許可持有人對已上市制劑所用藥包材的使用環節的變更研究、研究結果的自我評估和持續動態的變更管理擔負主體責任，并負有監督、核查藥包材生產企業的責任。藥包材生產企業對已上市制劑中使用的藥包材在生產環節的所有變更研究、研究結果的自我評估和持續動態的變更管理擔負主體責任，并負有告知制劑生產商變更內容和研究結果的責任。