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          我國藥品技術指導原則體系建設回顧與展望

          嘉峪檢測網        2022-08-20 22:03

          摘要:目的:為完善我國藥品技術指導原則體系建設,促進藥品質量保障機制提供建議。方法:通過查閱法規和文獻,對比分析國家藥品監督管理局、美國食品藥品監督管理局及歐洲藥品管理局已發布的指導原則,并結合近年來我國藥品技術指導原則的發展現狀和實踐經驗進行回顧分析。結果和結論:提出了加強中國藥品技術指導體系建設的對策和建議。

          藥品技術指導原則是指與藥品有關的各種技術規范、指導原則、技術指南和要求等,對公民、法人和其他組織的藥品研制、生產、經營、使用等行為進行指導,不具有行政強制性,但在藥品研發和注冊過程中發揮著重要作用。國家藥品監督管理局藥品審評中心(簡稱“藥審中心”)作為國家藥品監督管理局藥品注冊技術審評機構,主要負責對藥品注冊申請進行技術審評[1]?;谒帉徶行牡穆毮?,藥審中心參與制定和發布的藥品技術指導原則,其核心作用是規范藥品技術審評標準的一致性,保證藥品安全性、有效性和質量可控,同時也是引導藥品研發和注冊申報的手段,是藥監機構與申請人之間溝通的共同基礎,是規范權力運行的重要保障。

          本研究擬介紹我國藥品技術指導原則的政策發展,從我國藥品技術指導原則體系與其他國家之間指導原則體系進行對比分析,提出加快建立完善藥品技術指導原則的重要性和意義。同時結合近年來國內指導原則體系建設取得的成效和經驗,為完善我國藥品技術指導原則體系提供建議。

           

          一、我國藥品技術指導原則相關政策發展

           

          2003 年,藥審中心開始啟動藥品技術指導原則起草工作,并于 2003 年 5 月 30 日組織制定了《藥物研究技術指導原則起草和修訂規范》內部工作程序,明確指導原則起草修訂的工作機制。2003 年至 2014 年,指導原則的起草內容從解決階段性現實申報問題逐步向審評專業深入研究、新領域探索過渡,起草方式從對國外文獻的翻譯向分析研究過渡,依據國家食品藥品監督管理局正式對外發布的 130 余個指導原則,按照中藥、化學藥和生物制品進行劃分,初步形成了以總論、分論和各論構成的指導原則結構體系,內容主要涉及技術評價核心內容和資料撰寫格式要求等組成的技術評價相關內容[2]。

          2015 年,伴隨藥品審評審批改革的序幕拉開,對藥品技術指導原則提出了更高要求。根據 2015 年 8 月 18 日國務院印發的《關于改革藥品醫療器械審評審批制度的意見》(國發〔2015〕44 號)要求[3],明確提出要健全審評質量控制體系,加強技術審評過程中共性疑難問題研究,及時將研究成果轉化為指導審評工作的技術標準,提高審評標準化水平,減少審評自由裁量權。

          2017 年 6 月,國家食品藥品監督管理總局加入國際人用藥品注冊技術要求協調會(ICH)成員[4],讓藥品技術指導原則與國際接軌上了快車道。2018 年 6 月國家藥品監督管理局當選為 ICH 管委會成員,逐步深入參與 ICH 議題協調、實施 ICH 指導原則、開展 ICH 培訓等多方面工作[5],2021 年 6 月,ICH 2021 年第一次大會宣布中國國家藥監局連任 ICH 管委會成員[6],這意味著我國逐漸成長為一個全面履行成員義務、成熟的 ICH 監管機構成員和管委會成員,并獲得 ICH 其他監管機構和國際行業協會的認可,意味著我國藥品注冊技術要求不斷與國際規則協調統一[7],能夠降低藥物研發注冊要求在國際要求差異方面的技術壁壘,這既有利于國外生產的新藥更快進入中國市場,也為中國生產的藥品快速走向國際創造了良好的政策環境,助推藥品研發和注冊進入全球化時代。

          2020 年 1 月 22 日,新發布的《藥品注冊管理辦法》[9]進一步明確提出藥品技術指導原則的定位和發布要求,為更好體現藥品研發的科學規律,將技術要求作為《藥品注冊管理辦法》配套文件發布實施,賦予了指導原則引導藥物研發和藥品審評監管的雙重屬性[8]。2020年 2 月 19 日,根據《國家藥監局綜合司關于印發藥品技術指導原則發布程序的通知》(藥監綜藥管〔2020〕9 號)[10]管理要求,2020 年藥審中心制定了《藥審中心審評標準管理辦法》內部文件,落實《藥品注冊管理辦法》要求,藥品技術指導原則制定和修訂程序提質增效。

          2021 年,《國務院辦公廳關于全面加強藥品監管能力建設的實施意見》(國辦發〔2021〕16 號)[11]提出,要優化中藥審評機制,完善技術指導原則體系,加強全過程質量控制,促進中藥傳承創新發展。另外,《“十四五”國家藥品安全及促進高質量發展規劃》[12]中專項工作“加快審評審批體系建設”提出“探索創新藥品、醫療器械產品和化妝品注冊技術指導原則制修訂與產品研發同步”,提出了“十四五”規劃期間,新制修訂指導原則制修訂 300個作為目標。

          隨著藥品審評審批制度改革的深入推進,以及國家藥品監督管理局加入并成為 ICH 管理委員會成員的雙重影響,我國藥品指導原則體系的發展完善迎來了前所未有的發展機遇,對建立科學全面系統的藥品技術指導原則體系提出了更高要求,技術要求與國際標準接軌的需求更加緊迫。因此,有必要進一步豐富技術指導原則體系,提升技術指導原則體系的全面性和系統性,既要為審評審批、核查檢驗提供技術參考,又要為支持行業發展、鼓勵創新提供引導,更好促進藥品審評高質量發展,以及審評體系和審評能力現代化建設。

           

          二、國外藥品技術指導原則體系現狀分析

           

          在國際藥品注冊活動中,雖然各國藥品注冊與監管政策不同,但會將藥品技術指導原則作為指導藥品注冊和研發行為的主要文件之一。而藥品技術指導原則從研究內容上可以分為審評共性問題以及針對具體藥物的個藥指導原則?,F結合藥品審評過程中較常檢索和使用的如美國食品藥品監督管理局(Food and Drug Administration, FDA)、歐洲藥品管理局(European Medicines Agency, EMA)等較成熟的監管機構藥品技術指導原則,對國內外指導原則體系和法律地位進行對比分析。

          2.1 FDA 藥品技術指導原則

          FDA 所有重要的政策均須以法規、指導原則(Guidance)或政策和程序文件(MAPP)的形式記錄在案。2000 年 9 月正式將“良好指南實踐政策(Good Guidance Practices Policy,GGP)”定義納入法律[13],規定了 FDA 如何制定和使用指導原則文件。雖然指導原則文件不具有法律約束力或不可強制實施,但指導原則文件含監管機構給出的重要建議。FDA 的指導原則依據內容分為第 1 級指導原則(Level 1)和第 2 級指導原則(Level 2)。第 1 級指導原則文件通常包括主要針對申請人或申辦方或受監管行業的其他成員的指導原則,如對法定或監管的首次解釋、較為重要的解讀或政策變更、異常復雜的科學性問題、具有高度爭議性的問題。第 2 級指導原則文件包括其他所有指導原則文件,如將舊政策聲明重新排版以使其與 GGP 保持一致的指導原則。大多數指導原則屬于第 1 級。

          FDA 的“指導原則”定義實際上遠比國內藥品技術指導原則廣泛,包含了為監管實體(例如制藥行業)提供的一系列指導文件,同時 FDA 指南文件由一個或多個機構共同參與制定,考慮到 FDA 的藥品審評與研究中心(CDER)負責藥品上市前審評及上市后監管,以及處方藥廣告的真實性審查、提供藥品安全信息等職責,因此,本研究在做對比分析時,僅查詢 FDA 的 CDER 發布的藥品相關技術指導原則情況。經對 FDA 官網“guidance”欄目項下內容查詢和篩選,截至 2022 年 4 月 30 日 CDER 共發布藥品相關技術指導原則共 2 604個,包括共性技術指導原則 626 個,個藥指導原則 1 978 個[14]。

          2.2 歐洲藥品管理局(European Medicines Agency, EMA)

          歐盟藥品管理法規包括 3 個層面:①歐洲議會和歐盟理事會頒布的法規和指令,其中法規直接適用于各成員國,而指令須由各成員國轉化為國內立法;②歐盟委員會在藥品注冊和監督檢查領域根據法規和指令頒布的程序和指南;③EMA 頒布實施的技術性指導文件和注釋,具體包括如何設計和執行臨床試驗,合規標準,以及其他鼓勵藥物研發者的指導建議。經對 EMA 官網“Research and development”項下內容查詢和篩選,截至 2022 年 4 月 30 日,EMA 發布人用藥品相關技術指導原則有 428 個,包括共性指導原則 357 個,個性指導原則71 個[15]。

          2.3 國家藥品監督管理局

          根據 2020 年發布的《藥品注冊管理辦法》(國家市場監督管理總局令第 27 號)明確從事藥物研制和藥品注冊活動,應當遵守有關法律、法規、規章、標準和規范。因此我國藥品注冊法規管理體系包括以下層面:①法律文件如《中華人民共和國藥品管理法》《中華人民共和國疫苗管理法》等;②法規文件如《藥品注冊管理辦法》等;③規范性文件如藥品注冊申報資料要求等;④技術指導原則等[16]。根據《國家藥監局綜合司關于印發藥品技術指導原則發布程序的通知》(藥監綜藥管〔2020〕9 號)要求,經國家藥品監督管理局審查同意由藥審中心網站發布,截至 2022 年 4 月 30 日,由國家藥品監督管理局及藥審中心累計發布的指導原則共 398 個,包括共性指導原則 358 個,個藥指導原則 40 個[17]。

           

          三、各國藥品監管機構發布指導原則專業領域對比

           

          根據各國藥品監管機構已發布指導原則的內容分類,進一步梳理篩選與審評相關的共性技術指導原則。根據國際通行規則 ICH 指導原則的專業分類原則,按照質量(Quality Guidelines)、安全性(Safety Guidelines)、有效性(Efficacy Guidelines)、多學科(Multidisciplinary Guidelines)對各國藥品監管機構共性指導原則進行分類(表 1)[14-15,17]。FDA 和 EMA 技術指導原則分類較我國更細化和復雜。

           

          我國藥品技術指導原則體系建設回顧與展望

          我國藥品技術指導原則體系建設回顧與展望

           

          對比各國藥品監管機構共性指導原則的專業分類與分析,我國在共性指導原則體系方面覆蓋質量、有效性、多學科、安全性等方面,且與歐盟在不同專業對比上基本一致,僅質量相關技術指導原則與 FDA 有明顯差距。從整體數量和體系分類來看,FDA 體系較為成熟,我國指導原則在專業分類上仍需要進行細化,同時在基礎研究上仍需加大制定力度,尤其是質量專業相關技術指導原則。

           

          四、我國藥品技術指導原則取得的主要成果

           

          4.1 立足國際化視野,推進國內技術標準與國際先進技術要求接軌

          2017 年 6 月,國家食品藥品監督管理總局加入 ICH 并于 2018 年 6 月成為管委會成員,意味著我國藥品監管要求向更加系統、嚴格的國際標準看齊。如《M4 :人用藥物注冊申請通用技術文檔(CTD)》《E3 及問答(R1):臨床研究報告的結構與內容及問答(R1)》等[18]ICH 相關指導原則在我國的實施,為全球同步研發和開展國際多中心臨床試驗提供了良好的政策和技術環境;推動了國內企業在全球研發一致性、規范性方面的進程;提高了藥品申報質量;為國內企業走出去提供了更多可能?!禘5(R1)及問答(R1):接受國外臨床試驗數據的種族因素(R1)及問答(R1)》《E17 :多區域臨床試驗計劃與設計的一般原則》[18]關于種族差異性指導原則的引入,為在我國開展全球同步研發和同步注冊提供了路徑和原則。實施 ICH 指導原則促進了國內指導原則體系的建設。

          我國作為一個制藥大國,目前已有的藥品注冊技術指導原則尚不能滿足藥品監管和研發的需要。加入 ICH,通過實施 ICH 指導原則,在充分借鑒、吸納發達國家的先進理念和指導原則技術要求的基礎上,國家藥品監督管理局進一步加大了國內指導原則的制修訂力度。此契機下,我國藥品技術指導原則也進一步提升國際化視野,截至 2022 年 4 月 30 日,ICH共有 63 個指導原則,其中一級指導原則 3 個、二級指導原則 5 個、三級指導原則 55 個[19]。作為成為 ICH 監管機構成員的基本條件,國家藥品監督管理局已于 2017 年前充分實施一級指導原則 3 個,發布 12 個適用 ICH 指導原則公告,充分實施 ICH 指導原則 55 個[18],實施比例達 87.3%,為推進國內藥品注冊標準與國際結果提供了有力保障。

          4.2 健全審評標準體系,統一審評標準,更好服務業界開展藥物研發和藥品注冊

          近年來藥審中心起草發布的指導原則包括中藥、化學藥、生物制品,涉及藥學、藥理毒理、臨床、臨床藥理及統計等綜合學科,覆蓋了新冠應急審評標準、兒童用藥指導原則、中藥民族藥技術標準體系、抗腫瘤藥物研發及生物類似藥研發等熱點難點,在鼓勵創新的同時,推動高質量仿制藥的研發。

          新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)疫情出現以來,藥審中心及時研究制定技術評價要點,以促進新冠藥物的研發和審評質量,研究制定了《新型冠狀病毒預防用疫苗研發技術指導原則(試行)》《新型冠狀病毒中和抗體類藥物申報臨床藥學研究與技術資料要求指導原則(試行)》《新冠肺炎疫情期間藥物臨床試驗管理指導原則》等多個指導原則[17]。

          抗腫瘤藥物一直是研發的熱點,目前國內已發布腫瘤藥物相關的指導原則其內容涵蓋臨床試驗設計,如聯合用藥、具體瘤腫、單臂設計、生物類似藥臨床試驗設計、統計分析、安全性總結評估、特殊注射劑仿制藥研究要求。系統回答了抗腫瘤藥物研發共性層面需解決的問題,個藥研究中需關注的問題,有針對創新藥開發的指導,也有針對抗腫瘤仿制藥開發的指導。

          兒童作為特殊的用藥群體,與成人研究相比處于快速發育期,在病理生理和對安全性風險的承受能力等多方面與有很大不同,因此兒童用藥的研發面臨更多困難與挑戰。為發揮藥品技術指導原則對兒童藥物研發的促進作用,圍繞推動落實《中華人民共和國藥品管理法》《藥品注冊管理辦法》中鼓勵兒童用藥品研發的相關政策,2020 年藥審中心組織藥學、臨床、藥理毒理相關專業開展研究,發布了《兒童用化學藥品改良型新藥臨床試驗技術指導原則(試行)》《化學藥品和治療用生物制品說明書中兒童用藥相關信息撰寫的技術指導原則(試行)》等指導原則[17]。

          4.3 監管科學推動藥品審評新工具、新方法、新工具的產生,有助于服務審評能力現代化

          藥審中心近年來積極開展了多項監管科學研究工作,藥品技術指導原則作為監管科學重要產出成果之一。在加強細胞和基因治療產品技術評價與監管體系研究方面,目前推進發布了《基因修飾細胞治療產品非臨床研究技術指導原則》《基因治療產品非臨床研究與評價技術指導原則》《基因治療產品長期隨訪臨床研究技術指導原則》《免疫細胞治療產品臨床試驗技術指導原則》《溶瘤病毒類藥物臨床試驗設計指導原則》等技術指導原則[17];在真實世界數據支持中藥、罕見病治療藥物、創新和臨床急需醫療器械評價方法研究方面,起草發布了《罕見疾病藥物臨床研發技術指導原則》《患者報告結局在藥物臨床研發中應用的指導原則》《模型引導的藥物研發技術指導原則》等指導原則[17],在推進納米藥物研發方面發布了《納米藥物質量控制研究技術指導原則》《納米藥物非臨床藥代動力學研究技術指導原則》《納米藥物非臨床安全性研究技術指導原則(試行)》3 個技術指導原則[17];在中藥有效性安全性評價及全過程質量控制研究方面,推動了《古代經典名方中藥復方制劑說明書撰寫指導原則(試行)》《中藥新藥復方制劑中醫藥理論申報資料撰寫指導原則(試行)》《按古代經典名方目錄管理的中藥復方制劑藥學研究技術指導原則(試行)》《中藥新藥用藥材質量控制研究技術指導原則(試行)》等[17]指導原則發布,助力中藥新藥研發申報。

           

          五、思考與展望

           

          5.1 立足國際視野做好頂層設計,推動審評能力現代化

          為進一步查找國內外在技術指導原則上的差異,亟需按照臨床、臨床藥理、多學科、非臨床及藥學不同專業領域,重點梳理國外已發布我國尚未發布且急需的指導原則,提出制定計劃的優先級等內容,做好階段性制定規劃;對比國內外均已發布的相同指導原則,重點分析此類指導原則的內容對應情況和實施差異,收集在實施過程中與國外技術要求的異同點,提出制修訂建議,聚焦國內熱點難點問題,按照專題分類研究提出國內指導原則對業界的培訓需求建議。同時聚焦國際前沿技術標準,以藥品技術指導原則為產出,推動我國藥品監管科學行動計劃研究,以此從內容上與國際技術要求進行深度接軌,為我國藥品國內外同步研發申報提供重要的技術支撐。

          5.2 推動國際化接軌與中國特色相結合發展

          建議我國藥品監管機構圍繞推動建立完善中藥技術指導原則體系,以加入 ICH為契機,深度參與藥品技術指導原則制定工作,帶動國內指導原則體系國際化,同時根據《國家藥監局關于促進中藥傳承創新發展的實施意見》(國藥監藥注〔2020〕27 號)[20],結合中國監管特點,推動中藥指導原則體系建設和完善,鼓勵中藥研發和創新,為中藥國際標準制定爭取早日發出“中國聲音”。但也要考慮中國醫藥產業特點,對于技術相對薄弱、產品單一等情形的國內企業,立足中國國情考慮制定修訂過渡性指導原則,發揮指導原則的指導作用,促進醫藥產業向國際化標準提升。

          5.3 產學研共同助力指導原則體系建設發展

          建議我國藥品監管機構在指導原則體系制定、實施、培訓等環節中,積極推進產學研協作發展,助力創新內核,提高國內審評能力和水平。目前指導原則在制定過程中以廣泛聽取意見,積極與業界達成共識為基本原則。而在指導原則制定計劃初期,建議考慮開展指導原則“雙向”立項,一方面監管部門基于審評工作的經驗總結、國外指導原則的應用情況等提出指導原則立項建議,增加審評工作的公開透明;另一方面業界申請人基于申報品種、研發實際等提出立項需求及初稿,供監管機構參考,在雙方研究共識下統籌制定年度計劃,增加計劃階段的透明性,更好回應業界需求,對現有指導原則體系進行針對性和精細化完善,在有限的制定周期內制定效益最大化的指導原則體系。

          綜上所述,藥品技術指導原則是統一藥品審評尺度、保障藥品安全、有效、質量可控的最基本要求,當前的首要任務仍是立足國際先進技術標準,加快完善國內指導原則體系,為審評質量和效率提供有力保障。

           
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          來源:中國藥物警戒

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