摘 要：在藥品生產企業的質量管理中，產品質量回顧涉及質量控制、質量保證和質量改進。部分藥品生產企業未能有效開展產品質量回顧，導致在藥品異常質量趨勢識別、藥品質量的持續改進和質量管理水平的不斷提升方面存在不足。通過對國內外關于藥品質量回顧的法規進行梳理，明確了有效開展藥品質量回顧的要點：程序文件規定、回顧頻次、回顧內容、統計分析方法、回顧問題的識別與分析、回顧結論、質量回顧報告的審核與管理，并對產品質量回顧檢查中常見問題進行了分析。

質量管理是在質量方面指揮和控制組織的協調的活動，包括制定質量方針和質量目標以及質量策劃、質量控制、質量保證和質量改進。在藥品生產企業的質量管理中，產品質量回顧涉及質量控制、質量保證和質量改進3 個方面。產品質量回顧是藥品生產企業定期回顧分析與產品相關的一系列的生產和質量數據，評價產品生產工藝的一致性，分析相關物料和產品標準的適用性，以識別其趨勢，并對不良趨勢加以控制，進而確保產品工藝穩定可靠，符合質量標準規定，并為持續改進產品質量提供依據的質量活動[1]。產品質量回顧在識別并發現異常質量趨勢、持續提升藥品質量方面起著重要的作用[2]，也是各國藥品監管機構、國際組織頒發的《藥品生產質量管理規范》（GMP）中規定必須開展的內容之一。然而，近年來在全球藥品監管或檢查機構對藥品生產企業的檢查中發現，產品質量回顧方面的問題仍較為集中[3-4]。部分藥品生產企業未能有效開展產品質量回顧，導致在藥品異常質量趨勢識別、藥品質量的持續改進和質量管理水平的不斷提升方面存在不足，因此本文就如何有效開展產品質量回顧進行了分析和要點研究。

一產品質量回顧分析的法規要求

產品質量回顧是全球藥品監管法律、法規中均規定在藥品生產質量管理中必須開展的強制性質量活動。我國現行GMP正文（2010 年）第十章第8 節的名稱即為“產品質量回顧分析”，其中明確了藥品生產企業在開展產品質量回顧分析的基本要求、原則、內容和目的。世界衛生組織GMP 基本原則在藥品質量管理體系章節中也明確規定了“產品質量回顧”的詳細要求。美國聯邦法令21CFR 第211部第180e（即CGMP）要求至少每年對藥品進行質量回顧。歐盟GMP 第一部分藥品基本要求中規定應定期或滾動式的開展質量回顧，并詳細描述了回顧的內容、目的和基本要求。在人用藥品注冊技術要求國際協調會（ICH）和藥品檢查合作計劃組織（PIC/S）等國際組織頒發的GMP（如ICH Q7a、PIC/S GMP 藥品基本要求等）中也對產品質量回顧做出了明確、強制性的規定。整體上看，全球藥品監管機構對產品質量回顧的要求是明確且基本一致的，要求藥品生產企業必須定期進行產品質量回顧，且闡釋了回顧的基本內容要求、擬達目的、要求。核心是評估確認當前生產工藝的一致性，物料與成品標準的適宜性，及時識別產品質量趨勢和改進點，不斷提升質量，保證持續質量改進。

二 產品質量回顧要點分析

在對產品質量回顧進行系統、詳細的分析時，必須理解產品質量回顧是藥品生產質量管理的一項活動，是在企業質量管理體系框架下開展的活動，是將多項藥品質量管理關鍵數據、信息進行整合分析的活動，需要嚴格遵循質量管理體系中關于文件管理、數據可靠性的要求。通過對全球GMP規定和常見問題的梳理、分析，產品質量回顧的要點主要包括：程序文件規定、回顧頻次、回顧內容、統計分析方法、回顧問題的識別與分析、回顧結論、質量回顧報告的審核與管理方面[5]。

2.1 產品質量回顧程序規定

產品質量回顧的程序文件必須詳細規定目的、職責、依據、范圍、分類原則（如按品種或品規）、頻次、回顧內容、數據采集與審核流程、統計分析方法與標準、產品質量回顧報告的基本格式與審批時限要求、對當年未生產品種的質量回顧規定等。

回顧頻次方面，至少每年對所有藥品進行1次全面的質量回顧，建議每個季度進行1次監測性回顧，季度回顧與年度回顧相比，可以在回顧的內容和統計分析方式有所簡化。此外，需要規定回顧的周期（如1～12 月）、界定要求（如是否應包括所有投料生產批次）。

回顧內容方面，可以從質量管理的質量實現、質量保證要素角度進行分類。質量實現要素中包括對產品基本情況、關鍵設備、設施及公用系統、物料（起始物料、輔料和包材）質量與供應商、生產工藝參數與過程控制、分析方法、成品檢查結果、穩定性試驗情況、與歷史數據趨勢對比情況等內容的回顧。質量保證要素中包括對應品種相關的各類偏差、變更控制、超標與超趨勢結果、投訴、退貨、不良反應、召回、委托協議等內容的回顧，見圖1。

統計分析方法的有效應用是產品質量回顧的難點之一，需要基于實際生產情況、分析數據的類型選擇有效的統計分析工具。產品質量回顧需要匯集大量的數據，但數據不等同于有用的信息，不對數據進行科學的分析，就不能保證分析結論的準確。目前在產品質量回顧分析中常見的分析方法和工具包括散點圖、直方圖、折線圖、推移圖、箱線圖、控制圖和過程能力分析。核心要點是明確不同統計分析方法和工具的適用情況（如正態分布要求）、應用方法（包括對應的統計分析軟件的使用說明）、判定標準（如控制圖判異原則、穩態的界定、統計控制狀態的標準等）。

2.2 產品質量回顧的執行與回顧報告

在程序文件詳細規定如何開展產品質量回顧的前提下，后續的重點就是程序的執行情況，確保按規定的頻次采用適宜的統計分析方法對特定的內容進行回顧分析，其中重點關注問題的識別和分析、回顧結論、質量回顧報告的審核和管理。

問題識別分析、回顧結論必須與年度回顧的數據、統計分析中的顯示情況一致，不能出現忽視異常趨勢、弱化異常趨勢的分析和處理的情況?；诮y計分析得出明確的結論，為后續工作的開展提供指導，確認是否需要調整控制線或警戒限、是否需要開展工藝再驗證、是否需要進行設施設備的維護和再確認等。

質量回顧報告的審核和管理中需要注意質量回顧報告必須作為受控的GMP 文件進行管理，必須做到有效的審核和審批，明確報告編寫、審批的時限，保證報告內容的準確性，避免出現報告前后不一致、內容錯誤等問題。

三產品質量回顧檢查常見問題

產品質量回顧直接顯示了對應產品的質量狀態，同時體現出該藥品生產企業在文件與數據管理、質量保證各要素管理的情況，側面反映出該企業質量管理能力和水平，有助于檢查員在短時間內熟悉企業生產質量管理情況，是各類藥品GMP 現場檢查的重點和必查內容，也是世界衛生組織書面檢查的重要評估文件[6]。通過對近年來國內外主要藥品監管機構（包括國家藥品監督管理局、世界衛生組織、美國食品藥品監督管理局、歐洲藥品監督管理局）在GMP 檢查中關于產品質量回顧相關問題的研究，發現涉及產品質量回顧的缺陷約占5%，占質量保證部分缺陷的20%[3-4, 7-9]，屬于發現問題較多的環節。常見問題分析如下：

3.1 產品質量回顧的程序文件、執行情況方面

主要是規定不完善、未按程序規定開展產品質量回顧的問題。如未建立產品質量回顧文件、程序文件規定本年度未生產的產品不要求進行質量回顧（未考慮效期內產品質量變化、市場質量反饋），未規定質量回顧統計分析數據的采集、錄入和審核程序，未對產品質量回顧起草、提交、批準的時限要求進行規定，未按程序規定進行趨勢分析等?；仡欉^往檢查情況，也發現個別企業存在尚未建立產品質量回顧程序文件的情況。如產品質量回顧程序文件規定過于簡單，僅規定了產品質量回顧報告中需要的章節，但缺少細節信息，如需要回顧的產品批次是依據放行日期還是生產日期等。

3.2 回顧頻次與周期方面

存在未按規定的頻次（如每季度）進行回顧或后期進行了補回顧，對于流感疫苗等季節性品種回顧周期未考慮季節性因素，回顧頻次未能及時發現風險信號等。如規定每年生產30 批及以上才進行產品年度質量回顧缺少合理依據。

3.3 回顧內容方面

主要是回顧內容不全面，如回顧內容未包括：種子批系統在內的上游工藝數據和總結、燈檢等部分工序數據、生物負荷等部分中控數據、不合格半成品批和成品批、已生產但尚未放行的批次、個別超標事件、培養基模擬灌裝試驗、穩定性試驗結果分析、產量和收率、種子批監測情況、關鍵起始物料情況、分析檢測結果趨勢、糾正和預防有效性評估、對技術協議有效性的審核（包括關鍵起始物料、稀釋劑供應商）、對異常趨勢（包括拒收率等）的詳細分析和說明、未與上1 個年度回顧數據進行對比分析。此外，也存在質量回顧未基于風險原則識別關鍵質量參數與關鍵質量屬性，未對制藥用水系統、空調系統、純蒸汽系統進行質量回顧等問題。如2016 年某產品的質量回顧報告存在以下不足：未評估中間產品除菌濾過前的生物負荷、未對全年發生的77 個偏差進行任何分析、未評估之前與供應商簽訂的質量協議的審查情況。

3.4 統計分析方法的應用方面

涉及使用的統計分析方法不科學、不合理，難以有效識別質量趨勢、異常情況，如關鍵指標未進行過程能力指數分析、未規定過程能力指數的計算方式和標準；使用Excel 計算警戒限、行動限且計算情況未能記錄、計算表格未經驗證；使用的統計方法不適用于分析的數據（涉及數據量、數據分布情況）；未按文件規定進行趨勢分析等。如程序規定要求計算過程能力指數，但缺少如何計算過程能力指數的程序。

3.5 回顧問題識別分析與回顧結論方面

常見問題包括：（1）為了完成質量回顧而進行質量回顧，未將確認現有工藝的一致性和原材料、成品標準的適當性，以及突出任何趨勢并確定產品和工藝改進方向作為質量回顧的目的。（2）通過對質量回顧報告的檢查發現企業在部分偏差、投訴、糾正、預防措施的具體事例的處理存在不足。（3）質量回顧中對于異常情況、趨勢未進行分析評估或分析評估不充分，包括關鍵質量屬性的異常趨勢（如超過警戒限或行動限、過程能力指數值小于1.33）、不同分包商產品質量數據的差異等。（4）質量回顧結論與實際數據不符，實際數據已顯示出異常情況，評估結論卻描述全面質量無異常情況。（5）未基于回顧情況調整限度標準（包括警戒限度、行動限度）。如2015 年某產品蛋白質含量中控分析顯示為C 級（過程能力指數在0.67～1.00，表示加工能力差），未進行分析、調查。

3.6 產品質量回顧報告方面

存在負責產品質量回顧報告撰寫、審核的資源不足（如多個報告審核人員在一天內完成審核并簽字），難以保證關鍵信息的一致性，無法有效分析趨勢，難以識別工藝、產品改進內容，產品質量回顧報告內容存在錯誤（如回顧報告內容前后存在沖突、結論與數據趨勢不符、個別關鍵工藝參數、關鍵質量屬性錯誤）。同時部分企業的產品質量回顧報告不屬于受控文件，缺少報告編號和有效的管控方式。如某產品在2015 年度質量回顧中描述共發生了8 個超標結果，但是在附件24 里卻列出了28個超標結果，報告中描述共發生6 個投訴，但是在附件18 中僅僅有5 個投訴。

四結語

產品質量回顧在識別產品趨勢、持續提升藥品質量方面起著重要作用，也體現出企業在數據管理、質量保證、文件管理、統計分析技術、資源匹配、質量文化等多個方面的能力和可能存在的問題，是企業質量保證系統中證實性、預防性和系統性的匯集點。美國食品藥品監督管理局提出的質量量度的所有指標（批次接受率、無效OOS 率、產品質量投訴率）均包含或源自產品質量回顧[10]，可以說產品質量回顧是企業保證產品質量、持續提高質量管理體系的重要手段。藥品生產企業可以參照產品質量回顧要點，結合藥品檢查常見缺陷進行對照分析，進一步提升產品質量回顧工作，更好地保證產品質量。在藥品檢查中，可以從產品質量回顧作為切入點，整體掌握企業對應產品質量情況和趨勢，同時對企業質量管理中可能存在的問題進行分析，確定后續檢查的重點內容和方向，基于風險研判更有效地開展檢查工作。