創新藥的研發涉及生物學、醫學、藥學等諸多領域，是一個國家藥品研發實力的綜合體現。建國后，我國的醫藥產業以仿制藥為主，仿制藥占據了國內醫藥市場的絕大部分份額，創新藥的研發水平與歐美等先進國家還有較大的差距。近年來，隨著國內研發水平的提高和社會經濟的發展，在國家“重大新藥創制”等政策的推動下，國內創新藥的研發事業快速成長，創新藥的申報量明顯增加。但由于人員、技術、經驗等方面的欠缺，創新藥的研發、管理、審評還面臨諸多問題和挑戰，例如藥學研發、藥學審評中還或多或少的摻雜了多年來仿制藥的慣性研發思路、技術要求。本文參考FDA[1, 2]、歐盟[3]發布的IND申請藥學相關技術指南，結合筆者近年來的審評實踐，對創新藥藥學研發的特點、階段性的技術要求進行討論，并介紹近期國內創新藥審評的相關政策，期望能給相關研究工作提供有益的借鑒和參考。

1 創新藥藥學研究的特點

       創新藥研發是一個探索性的研究過程，是由未知開始，基于未被滿足的臨床需求，開展藥物篩選與發現的研究工作。因研發基礎不同，創新藥與仿制藥具有完全不同的研發路徑。創新藥的研發是一個高風險、高投入、長周期的過程，首先是研究靶點的確認以及數百萬個候選化合物的篩選；接著在動物體內進行臨床前研究，重點評估藥物的安全性，并為首次人體試驗設計提供數據支持；Ⅰ期臨床是對臨床藥理學及人體安全性的初步評價，并為給藥方案的制定提供依據；Ⅱ期臨床是藥物治療作用的初步評價階段，初步評價藥物對目標適應癥患者的治療作用和安全性，也為Ⅲ期臨床試驗設計和給藥劑量方案的確定提供依據；Ⅲ期臨床是藥物治療作用的確證階段，進一步驗證藥物對目標適應癥患者的治療作用和安全性，評價利益和風險關系，最終為藥物注冊申請提供充分的依據。在創新藥的研發過程中，安全性和有效性問題是淘汰候選化合物的主要問題，藥學研究主要是支持臨床前研究和臨床研究的順利開展，并保證擬上市藥物的質量可控性。

       由于研發路徑的不同，創新藥的藥學研發也呈現不同于仿制藥的特有規律和研究特點，可歸納為漸進性、不確定性[5]。創新藥藥學研究的深度和廣度是伴隨藥物的開發進程逐步推進的，不同階段藥學研究的目的不同。在早期開發階段，安全性和有效性的信息不足，還不可能以保證產品的安全性和有效性為目的建立相應的質量控制要求，隨著研究的推進，不斷積累相關知識和信息，逐漸建立起安全性、有效性與產品特性及質量之間的關系，并結合擬定工業化生產的需要，逐步建立起完善的商業化質量控制體系。在創新藥研究過程中，結合臨床研究的需要、放大生產需要、隨著對藥物認知逐漸深入等等，不斷需要對藥學研究工作進行調整優化，例如劑型、規格的調整，處方工藝的不斷完善，分析方法的不斷優化，等等。變更是創新藥研發過程中一個永恒的主題，一般情況下變更主要發生Ⅰ、Ⅱ期臨床試驗階段，進入Ⅲ期臨床后很少再發生影響產品質量的重大變更，即在創新藥的早期研發階段，藥學方面還存在很大的不確定性。

2 分階段的技術考慮

     基于創新藥藥學研究的漸進性、不確定性的特點，無論是申請人藥學研究開發策略的制定，還是監管機構對于研發過程中藥學技術要求的把握都應與藥物所處的研發階段相適應。監管機構對于藥學研究信息的要求主要是基于以下幾個方面的綜合考慮：臨床研究階段，受試者的數量和研究周期，藥物結構和作用機制的新穎性，劑型和給藥途徑，已暴露的和潛在的風險等。

       多年來，國內的研發和審評均是以仿制藥為主，對創新藥研發規律的認識比較有限，申請人普遍存在未按照研發階段開展相應研究的問題，例如在早期研發階段做了很多沒有必要的過多、過細的藥學研究工作，形式上幾乎相當于申報生產的相關要求，或是忽視研究過程中關鍵信息的積累，沒有關注影響藥物體內行為的關鍵質量特性的跟蹤研究；同時，技術審評中也存在未按照創新藥不同研發階段區分關注的重點，存在早期臨床階段對藥學部分技術資料要求過多等問題。近幾年來，藥審中心遵循創新藥的研發規律，正逐步調整創新藥的藥學審評策略，下面結合筆者的審評工作實踐，參考FDA、歐盟發布的IND相關指導原則，對創新藥研發過程中階段性的藥學技術要求進行探討。

2.1 Ⅰ期臨床的藥學研究信息

     對于Ⅰ期臨床申請，藥理毒理專業是評價的核心。藥學研發和審評的主要目的是保證受試者的安全，重點關注與安全性相關的問題，包括雜質、穩定性、無菌制劑的生產條件和滅菌/除菌方法等。

2.1.1 原料藥的制備工藝

     提供合成工藝研究的簡要總結，說明現有試制規模，合成路線圖中建議明確各步驟的反應條件、所用試劑、溶劑、催化劑等，建議開始關注對關鍵起始原料的質量數據積累；因精制工藝的不同可能影響產品的雜質譜、晶型、粒度等，需注意說明粗品的純化/精制方法。

2.1.2 原料藥的特性鑒定

      此階段提供支持化學結構的初步研究數據即可；說明可能影響安全性的理化性質，如溶解性（不同pH溶液中）、粒度、晶型等。建議在早期臨床階段即確定藥用晶型，但粒度還需要結合臨床研究的推進不斷積累數據。

2.1.3 制劑的處方工藝

     說明處方組成，輔料功能、合理性；提供制備工藝的簡要描述、流程、現有試制規模。

     Ⅰ期臨床通常采用的劑型比較簡單，例如口服制劑采用粉末裝膠囊，或者制備成混懸液、溶液等，以方便劑量探索，此階段的劑型和處方工藝還存在很大的不確定性，不是藥學評價的重點，重點是保證臨床試驗樣品的穩定、安全。但對于無菌制劑，出于安全性的考慮，應提供詳細的滅菌/除菌工藝條件，制備工藝應能保證產品的無菌。應注意說明臨床試驗擬用制劑和毒理學試驗所用制劑在生產、特性方面的差異，討論這些差異對安全性可能的影響程度，總之，要保證用于臨床前動物試驗、臨床試驗等所用藥物的質量具有可比性。此外要說明原料和制劑的制備過程是否顯示出任何潛在的人體風險信號，如有，應對這些潛在的危險信號進行分析，闡述監測計劃。

2.1.4 質量控制

      列出質量標準的項目、方法和可接受限度。建議對涉及安全性的有關物質、遺傳毒性雜質等檢測方法的適用性進行初步驗證，初步界定雜質譜；擬定限度應基于已有批分析數據的積累，臨床樣品的雜質水平不得超出動物安全性試驗數據所支持的相應雜質的水平；提供已有批次（如安全性評價、穩定性試驗等）和擬進行臨床試驗批次（如有）的批分析數據。

2.1.5 穩定性研究

      提供已有的穩定性試驗結果、后續的穩定性研究計劃；對于復溶、稀釋或混合后多次應用的制劑，應開展使用中的穩定性研究；建議開展影響因素等試驗，以了解藥物的內在穩定性情況、潛在的降解途徑，幫助穩定性試驗條件的選擇、分析方法的考察。已有的穩定性研究結果應支持擬進行的臨床研究，保證擬定臨床試驗期間藥品質量的穩定。

2.2 Ⅱ/Ⅲ期臨床的藥學研究信息

       到了Ⅱ/Ⅲ期臨床階段，隨著研究的深入，藥學研究信息要比Ⅰ期豐富很多，藥學評價依然是關注與安全性相關的問題，包括持續更新的與安全性相關的問題，如雜質、穩定性等方面的數據，以及可能影響藥物安全性的各類變更，例如導致雜質譜發生變化的原料藥合成工藝變更、可能影響生物利用度的制劑處方工藝變更、無菌制劑滅菌方法的變更等。通常，變更多發生在Ⅱ期臨床試驗期間，注意評估變更前后產品質量的可銜接性，以及對藥物安全性、有效性的影響。

2.2.1 原料藥的制備工藝

     提交制備工藝的變化及相關研究資料，評估變更對產品的質量和安全性的影響；對于保證產品安全性的生產步驟（如發酵產物的純化步驟）的過程控制應有清晰描述；提供起始原料的質量控制信息（來源、分析方法、檢測結果），對于結構復雜的關鍵起始原料應提供詳細生產工藝信息；提供關鍵步驟、中間體的控制信息。

2.2.2 原料藥的特性鑒定

      提供合理支持藥物化學結構的證明，單晶X衍射、構象分析等可在Ⅲ期提供；結合臨床試驗制劑的劑型特點和藥物特性，提供進一步完善的原料藥理化性質信息，包括溶解性、晶型、粒度、滲透性、旋光性、引濕性、分配系數、電離常數等，對于口服固體制劑，建議盡早研究其原料藥的滲透性，了解其BCS分類，對制劑處方工藝開發以及體外釋放方法的建立很有幫助。

2.2.3 制劑的處方工藝

      提交Ⅰ期或Ⅱ期臨床期間劑型、處方、工藝的變化及相關研究資料，溶出行為等質量特性可能具有潛在臨床相關性，請關注變更對這些質量特性的影響，評價早期臨床試驗制劑與后續擬使用制劑的相關性。對于Ⅲ期申報，如已明確關鍵生產步驟，應記錄關鍵步驟的控制和中間體的控制信息。

      Ⅲ期臨床試驗是確認藥品安全性有效性最重要的試驗部分，Ⅲ期臨床試驗所用的樣品是關聯藥品的安全有效性與產品質量屬性的關鍵批次，對于將來新藥上市申請（NDA）申報時制定全面的質量控制體系非常重要，建議高度關注Ⅲ期臨床試驗樣品的CMC相關信息。通常是根據擬定商業化生產來對Ⅲ期臨床樣品的生產和其他藥學研究工作進行合理安排，盡量避免NDA之前再發生影響產品質量的重大變更，加強對工藝控制信息、關鍵質量信息的收集。

2.2.4 質量控制

      提供分析方法部分驗證結果摘要（可列表，如專屬性、精密度、準確度、線性、定量限/檢測限等）；繼續進行雜質譜的鑒定；對原料藥合成工藝變更產生的新雜質和制劑中新發現的降解產物進行定性和定量研究，建議申報Ⅲ期臨床時確定原料藥主要雜質以及制劑的主要降解產物；重新評估先前Ⅰ期或Ⅱ期的質量標準和可接受限度，根據當前的研究階段進一步評估和調整。對于難溶性口服固體制劑，建議積累制劑所用原料藥的粒度分布數據，建立藥物開發早期、后期獲得數據與體內療效的相關性；建立溶出度/釋放度方法，結合藥物特性選擇介質和試驗方法，建議對臨床前試驗樣品、各期臨床試驗樣品、穩定性試驗樣品的溶出/釋放行為進行考察，建立藥物開發早期、后期獲得數據與體內療效的相關性。提交各項臨床試驗樣品的批分析數據。

2.2.5 穩定性研究

       總結已獲得代表性批次的穩定性試驗數據；描述原料藥化學和物理敏感性，如光敏感性、吸濕性等，潛在的降解途徑。Ⅲ期臨床試驗通常周期較長，而擬用于臨床試驗樣品的穩定性考察時間很有限，建議可提交相關的支持性研究數據，例如臨床前或早期臨床試驗的處方、工藝相似批次以及批量較小批次等的穩定性研究結果。進入Ⅲ期臨床后通常應按照指導原則要求開展穩定性試驗，以方便NDA的申報。

2.3 NDA的藥學研究信息

       對于NDA，臨床和藥學專業是評價的核心。藥學研究和技術評價可參考國內及ⅠCH等已發布的相關技術指導原則。藥學審評的重點是基于歷史批次的生產數據和批分析數據對上市藥品質量控制體系進行全面評價，確保擬上市的藥品具有和關鍵臨床試驗樣品一致的/持續穩定的質量。質量控制研究應當和臨床/臨床前研究獲得的安全性、有效性數據相關聯。仿制藥可參考原研產品的相關信息建立質控要求，而創新藥則需要根據研發過程中積累的試驗數據來建立藥品有效安全性與產品質量的關聯，因此需要注意提供完整、翔實的試驗數據，特別是關鍵Ⅲ期臨床批次的數據。評價時特別關注與藥品安全有效性相關的關鍵質量屬性，例如有關物質、粒度、晶型、溶出行為等，要注意臨床前安全性批次、臨床試驗批次、商業批、穩定性批次產品質量的相關性。